Tre teorie sulla sfuggente origine di Omicron

La variante altamente trasmissibile è emersa con una lunga serie di mutazioni insolite. Ora gli scienziati stanno cercando di capire come si è evoluta.

Poco più di due mesi dopo essere stata individuata per la prima volta in Sudafrica, la variante Omicron del coronavirus SARS-CoV-2 si è diffusa in tutto il mondo più velocemente di qualsiasi variante precedente. Gli scienziati l’hanno rintracciata in più di 120 paesi, ma rimangono perplessi da una questione chiave: da dove viene Omicron?

Non c’è un percorso trasparente di trasmissione che colleghi Omicron ai suoi predecessori. Invece, la variante ha una serie insolita di mutazioni, che ha evoluto interamente al di fuori della vista dei ricercatori. Omicron è così diversa dalle varianti precedenti, come Alpha e Delta, che i virologi evolutivi stimano che il suo antenato genetico più vicino conosciuto risalga probabilmente a più di un anno fa, qualche tempo dopo la metà del 2020. “È venuto fuori dal nulla”, dice Darren Martin, biologo computazionale all’Università di Città del Capo, in Sudafrica.

La questione delle origini di Omicron è di importanza più che accademica. Scoprire in quali condizioni è sorta questa variante altamente trasmissibile potrebbe aiutare gli scienziati a capire il rischio che emergano nuove varianti e suggerire misure per minimizzarlo, dice Angela Rasmussen, virologa alla Vaccine and Infectious Disease Organization dell’Università del Saskatchewan a Saskatoon, in Canada. “È molto difficile cercare di mitigare un rischio che non riesci nemmeno lontanamente a capire”, dice.

Il gruppo di consulenti scientifici sulle origini dei nuovi patogeni (SAGO) da poco costituito dall’Organizzazione mondiale della Sanità si è riunito a gennaio per discutere le origini di Omicron. Secondo Marietjie Venter, virologa clinica all’Università di Pretoria, in Sudafrica, che presiede il SAGO, il gruppo dovrebbe rendere pubblico a febbraio.

Operatori sanitari di Hong Kong davanti a un edificio in stretto isolamento, in seguito a un aumento di casi della variante Omicron

In vista del rapporto, gli scienziati stanno studiando tre teorie. Anche se i ricercatori hanno sequenziato milioni di genomi di SARS-CoV-2, potrebbero semplicemente aver mancato una serie di mutazioni che alla fine hanno portato a Omicron. In alternativa, la variante potrebbe aver evoluto le mutazioni in una persona, come parte di un’infezione a lungo termine. O potrebbe essere emersa in altri ospiti animali, come topi o ratti, senza essere notata.

Per ora, l’eventuale preferenza di un ricercatore per una o l’altra idea “si riduce spesso a una sensazione viscerale piuttosto che a qualche tipo di argomento di principio”, dice Richard Neher, biologo computazionale all’Università di Basilea in Svizzera. “Sono tutte ipotesi in gioco”, dice Jinal Bhiman, ricercatrice in medicina all’Istituto nazionale per le malattie trasmissibili a Johannesburg, in Sudafrica. “Ognuno ha la sua ipotesi preferita.”

Il genoma più pazzo

I ricercatori concordano sul fatto che Omicron è un arrivo recente. È stata rilevata per la prima volta in Sudafrica e Botswana a inizio novembre 2021; test retrospettivi hanno poi trovato campioni precedenti da individui infetti in Inghilterra l’1 e il 3 novembre, e in Sudafrica, Nigeria e Stati Uniti il 2 novembre. Un’analisi del tasso di mutazione in centinaia di genomi sequenziati e della rapidità con cui il virus si è diffuso tra le popolazioni a dicembre, fa risalire la sua comparsa a non molto tempo prima, intorno alla fine di settembre o all’inizio di ottobre dello scorso anno. In Africa meridionale, Omicron si è probabilmente diffusa dalla popolosa provincia urbana di Gauteng, tra Johannesburg e Pretoria, in altre province e nel vicino Botswana.

Ma poiché Johannesburg è la sede del più grande aeroporto del continente africano, la variante potrebbe essere emersa in qualsiasi parte del mondo ed essere individuata in Sudafrica solo a causa della sofisticata sorveglianza genetica del paese, dice Tulio de Oliveira, bioinformatico all’Università di KwaZulu-Natal a Durban e al Centro di risposta epidemica e innovazione dell’Università di Stellenbosch, che ha guidato gli sforzi del Sudafrica per monitorare le varianti virali, tra cui Omicron.

Ciò che spicca di Omicron è il suo notevole numero di mutazioni. Martin ne ha sentito parlare quando ha ricevuto una telefonata da de Oliveira, che gli ha chiesto di guardare il genoma SARS-CoV-2 più pazzo che avesse mai visto.

La variante ha più di 50 mutazioni rispetto al virus SARS-CoV-2 originale isolato a Wuhan. Circa 30 di esse contribuiscono a cambiamenti negli amminoacidi nella proteina spike, che il coronavirus usa per legarsi e fondersi con le cellule. Le precedenti varianti preoccupanti avevano non più di dieci mutazioni spike. “Si tratta davvero di un gran numero di cambiamenti”, dice Neher.

L’analisi filogenetica ha mostrato che il ramo evolutivo che ha dato origine a Omicron (in alto, in azzurro) si è separato molto precocemente da quelli che hanno portato alle altre varianti

I ricercatori avevano già visto molte di queste mutazioni. Alcune erano precedentemente note per conferire al virus una maggiore capacità di legarsi alla proteina recettore ACE2 – presente sulle cellule ospiti e punto di aggancio per SARS-CoV-2 – o per aiutarlo a eludere il sistema immunitario dell’organismo. Omicron ha una “presa” più forte su ACE2 rispetto alle varianti viste in precedenza. È anche più abile nell’eludere gli anticorpi “neutralizzanti” che bloccano il virus, prodotti da persone che sono state vaccinate o che sono state infettate da varianti precedenti. Altri cambiamenti nella proteina spike sembrano aver modificato il modo in cui Omicron entra nelle cellule: sembra essere meno abile a fondersi direttamente con la membrana della cellula, e tende invece a entrare dopo essere stata fagocitata in un endosoma (una bolla circondata da lipidi).

Ma più di una dozzina di mutazioni di Omicron sono estremamente rare: alcune non erano mai state viste prima, e altre erano sì spuntate ma erano anche scomparse rapidamente, presumibilmente perché davano al virus uno svantaggio.

Un’altra caratteristica curiosa di Omicron è che, da un punto di vista genomico, consiste in tre sotto-linee distinte (chiamate BA.1, BA.2 e BA.3) che sembrano essere emerse tutte più o meno nello stesso periodo, due delle quali hanno preso piede a livello globale. Ciò significa che Omicron ha avuto il tempo di diversificarsi prima che gli scienziati la notassero. Qualsiasi teoria sulle sue origini deve prendere in considerazione questa caratteristica, così come il numero di mutazioni, osserva Joel Wertheim, epidemiologo molecolare all’Università della California a San Diego.

Diffusione silenziosa

I ricercatori hanno spiegato l’emergere di precedenti varianti preoccupanti tramite un semplice processo di evoluzione graduale. Mentre SARS-CoV-2 si replica e si trasmette da persona a persona, si verificano cambiamenti casuali nella sua sequenza di RNA, alcuni dei quali persistono. Gli scienziati hanno osservato che, in un dato lignaggio, entrano nella circolazione virale generale circa una o due mutazioni di una sola lettera al mese, un tasso di mutazione pari a circa la metà di quello dell’influenza. È anche possibile che pezzi di genomi di coronavirus si mescolino e si ricombinino in blocco, aggiunge Kristian Andersen, ricercatore infettivologo allo Scripps Research di La Jolla, in California. E i virus possono evolversi più velocemente quando c’è una pressione selettiva, dice lo scienziato, perché le mutazioni sono più propense a rimanere in giro se danno al virus una maggiore capacità di propagarsi in determinate condizioni ambientali.

Alcuni scienziati pensano che la diffusione da persona a persona non sarebbe favorevole all’accumulo di così tanti cambiamenti come quelli che Omicron ha acquisito da metà 2020. “Un anno e mezzo sembra un periodo di tempo molto breve perché accada che così tante mutazioni appaiano e vengano selezionate”, dice Rasmussen.

Ma secondo Bhiman di tempo ne è trascorso abbastanza. Lei pensa che il processo di mutazione potrebbe essere avvenuto in modo invisibile, in una regione del mondo in cui il sequenziamento genomico è stato limitato e tra persone che non sono state testate, forse perché non hanno manifestato sintomi. A un certo punto, negli ultimi mesi, dice, è successo qualcosa che ha aiutato Omicron a esplodere, forse perché il progresso di altre varianti – come Delta – è stato gradualmente impedito dall’immunità costruita dalla vaccinazione e dall’infezione precedente, mentre Omicron è riuscita a eludere questa barriera.

Anche se i ricercatori hanno inviato quasi 7,5 milioni di sequenze di SARS-CoV-2 alla banca dati dei genomi GISAID, centinaia di milioni di genomi virali di persone con COVID-19 in tutto il mondo non sono stati sequenziati. Il Sudafrica, con circa 28.000 genomi, ha sequenziato meno dell’1 per cento dei suoi casi noti di COVID-19, e molti paesi vicini, dalla Tanzania allo Zimbabwe e al Mozambico, hanno inviato meno di 1000 sequenze a GISAID.

Martin dice che i ricercatori hanno bisogno di sequenziare i genomi di SARS-CoV-2 di questi paesi per stimare meglio la probabilità di evoluzione non osservata. È possibile che le tre sotto-linee di Omicron siano arrivate separatamente in Sudafrica da una regione con capacità di sequenziamento limitata, dice.

Ma de Oliveira sostiene che lo scenario che Omicron si sia evoluto inosservato tramite la trasmissione da persona a persona è “estremamente implausibile”. I passi intermedi nell’evoluzione di Omicron dovrebbero essere stati individuati nei genomi virali di persone che viaggiano da paesi che fanno poco sequenziamento a quelli che ne fanno molto.

“Non siamo nel XIX secolo, quando ci volevano sei mesi per andare da un punto all’altro in barca a vela”, dice Sergei Pond, biologo evolutivo computazionale alla Temple University di Filadelfia.

E Andersen aggiunge che, poiché alcune mutazioni di Omicron non sono state viste prima, la variante potrebbe essersi evoluta in un ambiente che non coinvolge catene di trasmissione da persona a persona. Alcuni cambiamenti in Omicron non corrispondono a nessuno di quelli visti anche nel più ampio gruppo virale dei sarbecovirus, che include il virus che causa la sindrome respiratoria acuta grave (SARS). Per esempio, un sito particolare sui genomi di tutti i sarbecovirus conosciuti codifica un amminoacido serina, ma una mutazione in Omicron indica che la variante ha in quella posizione una lisina, che cambia la biochimica di quella regione, dice Andersen.

Tuttavia, dice Jesse Bloom, genetista esperto in evoluzione virale al Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, SARS-CoV-2 non ha ancora esplorato tutte le sue possibilità nelle persone. “Il virus si sta ancora espandendo nello spazio evolutivo.”

Infezione cronica

Un incubatore alternativo per un’evoluzione veloce è una persona con un’infezione cronica. Lì, il virus può moltiplicarsi per settimane o mesi, e diversi tipi di mutazione possono emergere per schivare il sistema immunitario. Le infezioni croniche danno al virus “l’opportunità di giocare al gatto e al topo con il sistema immunitario”, dice Pond, che pensa che sia un’ipotesi plausibile per l’emergenza di Omicron.

Questo tipo di infezioni croniche è stato osservato in persone con un sistema immunitario compromesso, che non riescono a liberarsi facilmente di SARS-CoV-2. Per esempio, un caso simile è stato descritto nel dicembre 2020 in un uomo di 45 anni con un’infezione persistente. Durante quasi cinque mesi di persistenza nel suo ospite, SARS-CoV-2 ha accumulato quasi una dozzina di cambiamenti di amminoacidi nella proteina spike. Alcuni ricercatori suggeriscono che Alpha sia emersa in qualcuno con un’infezione cronica, perché, come Omicron, sembra aver accumulato cambiamenti a un ritmo accelerato.

“Il virus deve cambiare per rimanere in giro”, dice Ben Murrell, virologo interdisciplinare al Karolinska Institutet di Stoccolma. Il dominio di legame del recettore, dove si concentrano molte delle mutazioni di Omicron, è un facile bersaglio per gli anticorpi, e probabilmente in un’infezione a lungo termine è sotto pressione per cambiare.

Ma nessuno dei virus da individui con infezioni croniche studiati finora ha avuto la scala di mutazioni osservate in Omicron. Raggiungere questo livello richiederebbe alti tassi di replicazione virale per un lungo periodo, che presumibilmente renderebbe quella persona molto malata, dice Rasmussen. “Sembrano un po’ troppe mutazioni per una sola persona.”

A complicare ulteriormente il quadro, le proprietà di Omicron potrebbero derivare da combinazioni di mutazioni che operano insieme. Per esempio, secondo studi su cellule, due mutazioni trovate in Omicron – N501Y e Q498R – aumentano, insieme, la capacità della variante di legarsi alla proteina ACE2 di quasi 20 volte. La ricerca preliminare di Martin e dei suoi colleghi suggerisce che la dozzina di mutazioni rare in Omicron formi tre gruppi separati, al cui interno sembrano lavorare insieme per compensare gli effetti negativi di qualsiasi singola mutazione.

Se così fosse, il virus dovrebbe replicarsi a sufficienza nel corpo di una persona per esplorare gli effetti delle combinazioni di mutazioni, il che richiederebbe più tempo che se si campionasse lo spazio delle possibili mutazioni una per una.

Una possibilità è che siano stati coinvolti più individui con infezioni croniche, o che l’antenata di Omicron provenga da qualcuno con un’infezione a lungo termine e poi abbia trascorso del tempo nella popolazione generale prima di essere rilevata. “Ci sono molte domande aperte”, dice Rasmussen.

Provare questa teoria è quasi impossibile, perché i ricercatori dovrebbero essere abbastanza fortunati da trovare la persona o il gruppo particolare di persone che potrebbe aver scatenato l’emergenza di Omicron. Tuttavia, studi più completi sull’evoluzione di SARS-CoV-2 nelle infezioni croniche aiuterebbero a tracciare la gamma di possibilità, dice Neher.

Topo o ratto
La terza possibilità è che Omicron potrebbe non essere emerso affatto in una persona. SARS-CoV-2 è un virus promiscuo: si è diffuso in un leopardo selvatico, nelle iene e negli ippopotami degli zoo, nei furetti e nei criceti domestici. Ha causato il caos negli allevamenti di visoni in Europa e si è infiltrato nelle popolazioni di cervi dalla coda bianca in tutto il Nord America. E Omicron potrebbe essere in grado di entrare in una più ampia tipologia di animali. Studi basati su cellule hanno scoperto che, a differenza delle varianti precedenti, la proteina spike di Omicron può legarsi alla proteina ACE2 di tacchini, polli e topi.

Uno studio ha scoperto che la combinazione di mutazioni N501Y-Q498R permette alle varianti di legarsi strettamente all’ACE2 del ratto. E Robert Garry, virologo alla Tulane University di New Orleans, nota che diverse altre mutazioni in Omicron sono state osservate nei virus SARS-CoV-2 che si adattano ai roditori in esperimenti di laboratorio.

Secondo uno studio di 45 mutazioni in Omicron, i tipi di sostituzione di singolo nucleotide osservati nel genoma di Omicron sembrano anche riflettere quelli tipicamente osservati quando i coronavirus si evolvono nei topi, e non corrispondono altrettanto bene a quelli che si osservano nei coronavirus che si adattano alle persone. Lo studio ha notato che, negli ospiti umani, le sostituzioni da G a U tendono a verificarsi nei virus a RNA a un tasso più elevato rispetto a quelle da C a A, ma che Omicron non mostra questo modello.

È possibile, quindi, che SARS-CoV-2 abbia acquisito mutazioni che gli hanno dato accesso ai ratti – saltando da una persona malata a un ratto, forse tramite acque reflue contaminate – per poi diffondersi ed evolvere in Omicron in quella popolazione animale. Un ratto infetto potrebbe poi essere entrato in contatto con una persona, scatenando l’emergere di Omicron. Secondo questa teoria, le tre sotto-linee di Omicron sono sufficientemente distinte da rappresentare ciascuna un salto distinto dall’animale all’uomo.

Una grande popolazione di animali con infezioni che durano più a lungo che nell’essere umano potrebbe permettere a SARS-CoV-2 di esplorare una grande diversità di mutazioni e “costruire una grande popolazione fantasma di virus che nessuno conosce”, osserva Martin, che dice di trovare convincente questa teoria della ‘zoonosi inversa’. I cambiamenti che rendono il virus più capace di diffondersi nel suo ospite animale non influenzano necessariamente la sua capacità di infettare le persone, aggiunge.

Un serbatoio animale potrebbe anche spiegare perché in precedenza varie mutazioni presenti in Omicron sono state viste raramente nelle persone, dice Andersen.

Nel buio

Ma altri scienziati dicono che anche un singolo salto virale da un animale a una persona è un evento raro, figuriamoci tre. Nel frattempo, il virus ha avuto molte opportunità di trasmettersi di soppiatto tra le persone. E anche se alcune mutazioni di Omicron sono state viste nei roditori, ciò non significa che non possano verificarsi o che non si siano verificate anche nelle persone, e semplicemente non sono state rilevate.

Murrell fa anche notare che SARS-CoV-2 non ha attraversato subito un periodo di evoluzione accelerata dopo essere passata alle persone per la prima volta. Quando si è diffuso a visoni e cervi, ha accumulato cambiamenti, ma non tanti come Omicron, dice Spyros Lytras, virologo evolutivo all’Università di Glasgow, nel Regno Unito. Ciò significa che le prove non sono sufficienti a suggerire che il predecessore di Omicron avrebbe subito una rapida selezione dopo aver trovato una nuova casa in natura.

Per confermare questa teoria, i ricercatori avrebbero bisogno di trovare parenti stretti di Omicron in un altro animale, ma non lo hanno cercato: “Qualcosa che è stato spiacevolmente trascurato”, dice Martin. Dall’inizio della pandemia, le ricercatrici e i ricercatori hanno sequenziato meno di 2000 genomi di SARS-CoV-2 isolati da altri animali, soprattutto da visoni, gatti e cervi.

Ora che Omicron ha preso piede, il modo in cui si evolve nelle persone potrebbe offrire più indizi sulle sue origini. Potrebbe, per esempio, spargere mutazioni che, a posteriori, si scoprono averlo aiutato ad adattarsi a un ospite animale diverso, o in una persona con un’infezione cronica. Ma potrebbe anche non cambiare di molto, lasciando i ricercatori nel buio.

La risposta all’emergenza di Omicron sarà probabilmente uno scenario o una combinazione dei tre scenari, dice Bloom. Ma, aggiunge, i ricercatori sono lontani dallo spiegare i processi che hanno portato Omicron qui, per non parlare di prevedere come sarà la prossima variante.

E molti scienziati dicono che si potrebbe non scoprire mai da dove viene Omicron. “Omicron ci mostra davvero la necessità di essere umili quando pensiamo alla nostra capacità di comprendere i processi che stanno plasmando l’evoluzione di virus come SARS-CoV-2”, dice Bloom.

 

Fonte: Le Scienze

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