La difficile ricerca di un farmaco per COVID-19 di Charles Schmidt/Scientific American
Articolo del 20 Dicembre 2020
L’attenzione mediatica sui vaccini per COVID-19 sta oscurando i progressi più limitati nello sviluppo di farmaci per combattere l’infezione e l’insorgenza di conseguenze gravi per l’organismo. Attualmente sono disponibili solo due molecole e altre sono ancora in fase sperimentale, non solo per Sars-Cov-2 ma anche per altri coronavirus che potrebbero minacciarci in futuro.
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A un anno dall’inizio della pandemia di COVID-19, all’orizzonte si vedono barlumi di speranza. I vaccini sono in arrivo, e la percentuale di decessi è diminuita in molti luoghi perché i medici hanno imparato a salvare i pazienti più gravi.
Ma questi successi non sono sufficienti e fanno passare in secondo piano i progressi più limitati nello sviluppo di farmaci che potrebbero prevenire il peggioramento di casi lievi della malattia. Tali trattamenti sono necessari con urgenza perché molte persone continueranno ad ammalarsi di COVID-19 finché i vaccini non indurranno nella popolazione un’immunità sufficiente a tenere sotto controllo le infezioni.
La combinazione di anticorpi monoclonali della Regeneron, indicata per COVID-19 da lieve a moderato, che negli Stati Uniti ha ottenuto l’autorizzazione all’uso d’emergenza dalla Food and Drug Administration a novembre, richiede un’ora di infusione endovenosa e un’altra ora di monitoraggio per possibili effetti collaterali. Un secondo farmaco, l’antivirale remdesivir, si è dimostrato promettente nei soggetti appena infettati, ma richiede cinque giorni di terapia endovenosa. E il fabbisogno di questi farmaci, che sono stati entrambi somministrati al presidente Donald Trump e ai suoi collaboratori durante la loro malattia, supera di gran lunga le attuali scorte. Ciò di cui i medici hanno bisogno sono trattamenti sicuri ed efficaci per i casi in fase precoce da somministrare in ambulatorio “senza sovraccaricare il sistema sanitario”, sottolinea William Fischer, pneumologo presso la School of Medicine della University of North Carolina .
Gli sforzi per lo sviluppo di farmaci per terapie di contenimento del nuovo coronarvirus, o SARS-CoV-2, subito dopo l’infezione, si stanno intensificando. I medici hanno una finestra limitata di opportunità di colpire il virus mentre continua a replicarsi. I pazienti in genere eliminano SARS-CoV-2 dai polmoni e dalle cavità nasali entro sette o dieci giorni; successivamente, i trattamenti mirati a contenere l’agente patogeno diventano meno efficaci.
Anche quando le cariche virali si abbassano, le reazioni immunitarie contro SARS-CoV-2 posson scatenare in alcuni pazienti un’infiammazione incontrollata che distrugge il tessuto polmonare sano. A quel punto, la terapia si sposta verso farmaci per la forma grave di COVID-19, come il desametasone, che dovrebbero tenere sotto controllo l’infiammazione.
In un’intervista a “Scientific American”, Anthony Fauci, direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, ha descritto le caratteristiche ideali dei trattamenti precoci per COVID-19. “La mia netta preferenza è per gli agenti antivirali ad azione diretta che possono essere somministrati per via orale” e che sopprimono completamente il virus nel giro di una settimana o meno, ha detto. “Questa, per me, è la massima priorità”.
Nella ricerca di questi farmaci gli scienziati hanno tentato diversi approcci. Il ricorso ad algoritmi di apprendimento automatico, per esempio, permette di setacciare rapidamente le banche dati chimiche alla ricerca di composti con proprietà strutturali che potrebbero essere efficaci contro SARS-CoV-2. I candidati promettenti passeranno poi dagli studi di modellizzazione computerizzata alla ricerca su linee cellulari umane e su animali da esperimento.
I ricercatori stanno anche utilizzando nuovi protocolli progettati per trasferire rapidamente i farmaci dalle fasi iniziali a quelle finali degli studi clinici in ambiente ambulatoriale. Questo approccio “permette di valutare più composti in modo rapido ed efficiente, anche se non stiamo affrettando il processo scientifico per nessuno di essi”, dice Rachel Bender Ignacio, medico ricercatore del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle.
Alcuni di questi farmaci inizialmente erano stati sviluppati per altre malattie e sono stati poi riadattati. Remdesivir, per esempio, aveva come bersaglio Ebola ed era stato testato sugli esseri umani in studi di sicurezza prima di essere usato come farmaco per COVID-19.
Attualmente, uno dei principali candidati per il trattamento per COVID-19 in forma lieve è una pillola antivirale precedentemente sviluppata per l’influenza. Denominato in origine EIDD-2801, il farmaco si è dimostrato in grado di proteggere i topi da gravi malattie polmonari causate da altri due coronavirus: SARS-CoV e MERS-CoV. Questi risultati sono stati ottenuti da uno studio condotto da ricercatori della University of North Carolina a Chapel Hill (UNC) e colleghi, pubblicato ad aprile. Sulla base di questi risultati, una società di Miami, la Ridgeback Biotherapeutics, ha ottenuto l’autorizzazione per EIDD-2801, ora chiamato molnupiravir, per condurre test di sicurezza su esseri umani. Da allora, Ridgeback ha collaborato con Merck in uno studio clinico in fase intermedia e finale che dovrebbe concludersi l’anno prossimo, per valutare molnupiravir in pazienti con COVID-19 ricoverati e non ricoverati.
Richard Plemper, virologo molecolare e biochimico della Georgia State University, ha lavorato con il composto per anni. Recentemente, ha pubblicato uno studio che mostra che molnupiravir blocca la trasmissione di SARS-CoV-2 nei furetti, usati dai ricercatori come modelli animali per l’esposizione al coronavirus umano. “Se i dati sui furetti sono indicativi di ciò che il farmaco può fare negli esseri umani, allora suggeriscono che saremo in grado di interrompere, grazie alla terapia, le catene di trasmissione tra persone”, dice. “E questo sarebbe una vera e propria svolta”.
Anche il riutilizzo dei farmaci esistenti potrebbe riservare alcune sorprese, individuando quelli che secondo logica non sono candidati a un’azione efficace contro COVID-19. La fluvoxamina, una pillola usata per il trattamento dei disturbi d’ansia, si è rivelata abbastanza promettente nel trattamento di COVID-19 in fase precoce. I ricercatori dell’Università di Washington a St. Louis hanno somministrato fluvoxamina o placebo a 152 pazienti in uno studio randomizzato e hanno riferito a novembre che nessuno degli 80 pazienti che avevano assunto il principio attivo ha sperimentato un peggioramento dei sintomi. Al contrario, sei pazienti del gruppo placebo si sono gravemente ammalati e quattro sono stati ricoverati in ospedale.
Angela Reiersen, la psichiatra dell’Università di Washington a St. Louis che ha condotto lo studio, spiega che la fluvoxamina agisce su una proteina chiamata recettore sigma-1, che attenua le risposte infiammatorie del corpo alle infezioni virali. Ora sta avviando uno studio più ampio negli Stati Uniti e in Canada. “Vorremmo arruolare soggetti non appena hanno un test positivo e alcuni sintomi minori”, dice Reiersen. “L’obiettivo è curare prima della seconda settimana, quando i pazienti iniziano a peggiorare”.
Il ricorso a terapie inizialmente sviluppate per altri scopi non è l’unica strategia. Gli sviluppatori di farmaci hanno anche ideato una proteina sintetica generata al computer che blocca SARS-CoV-2 prima che si diffonda nel corpo. All’Università di Washington, i ricercatori hanno ideato partendo da zero delle proteine che si legano in un sito preciso delle protrusioni appuntite del virus. Queste proteine, chiamate mini-leganti, difendono dal virus in modo più efficace di quanto fanno gli anticorpi nelle cellule umane, secondo David Baker, biologo computazionale e autore senior dello studio. Baker dice che in uno studio non ancora pubblicato, i mini-leganti hanno protetto i criceti dall’infezione da SARS-CoV-2. “Noi lo immaginiamo come uno spray nasale preventivo che si può usare, per esempio, se si sta andando all’aeroporto o se si è un operatore sanitario che si trova in una situazione rischiosa”, spiega. Baker prevede che i mini leganti possano entrare nei test clinici sugli esseri umani entro sei mesi.
Nella sua intervista con “Scientific American”, Fauci ha dichiarato che un singolo farmaco ad ampio spettro che protegge da molti tipi di virus probabilmente è “un passo troppo lungo”. Tuttavia, può essere sviluppato un farmaco che funziona contro più agenti patogeni all’interno della stessa famiglia virale, forse contro più coronavirus.
Il virologo Ralph Baric e la sua squadra alla UNC hanno lavorato per anni a questo obiettivo. Gran parte della sua ricerca era dedicata allo screening dei composti contro la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) e i coronavirus pre-epidemici dei pipistrelli, simili alla SARS, nelle cellule umane e negli animali da esperimento. “Quando abbiamo iniziato lo screening, abbiamo scoperto alcuni composti che avrebbero funzionato solo contro la SARS e altri solo contro la MERS”, spiega Baric. “Poi ne abbiamo trovato uno che funzionava contro entrambi”. Quel farmaco era remdesivir.
Nelle ricerche successive, Baric e il suo collaboratore Timothy Sheahan della UNC hanno dimostrato che il farmaco poteva inibire SARS-CoV-2 anche nelle cellule polmonari umane e nei topi ingegnerizzati. Ma il tallone d’Achille di remdesivir, dice Baric, “è sempre stato la somministrazione endovenosa, che ne limita l’uso ai pazienti ospedalizzati”. Secondo Baric, questo spiega i risultati alterni dell’efficacia del farmaco nell’accelerare il recupero da COVID-19: i medici sono spesso riluttanti a ricoverare i malati, dice, soprattutto quando i letti scarseggiano. Nel momento in cui poi inizia la cura, il virus ha avuto via libera, “ed è troppo tardi”, aggiunge Baric. Il produttore di Remdesivir, Gilead Sciences, sta ora sviluppando una forma inalabile del farmaco che dovrebbe essere più facile da somministrare in ambulatorio.
Secondo Baric, le prove che remdesivir, molnupiravir e altri composti sono in grado di bloccare più coronavirus suggeriscono che sviluppare antivirali ad ampio spettro è possibile. “Immaginate di compiere uno sforzo concertato per sviluppare inibitori per le famiglie virali che più probabilmente causeranno epidemie di malattie pandemiche in tutto il mondo”, dice. “Se avessimo questi farmaci subito disponibili e pronti all’uso in un contesto epidemico, potremmo salvare una quantità di vite umane”.
Fonte: Le Scienze
