Per la prima volta nella storia della medicina il sistema di editing del DNA Crispr-Cas9 è stato introdotto per via sistemica in una persona per intervenire in vivo – come si dice in gergo – sulla mutazione che causa l’amiloidosi da transtiretina, una malattia genetica rara le cui manifestazioni nervose e cardiache possono essere fatali. La terapia, che prende il nome di NTLA-2001, si trova attualmente in fase 1 della sperimentazione clinica, quella che ne stabilisce la sicurezza e la dose appropriata. Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine, è stato presentato anche alla Peripheral Nerve Society: i primi dati sono promettenti, anche se ci vorrà ancora un po’ di tempo per valutare se, quanto e per quanto tempo la terapia genica sia efficace e se sia possibile persino far regredire la malattia.
Crispr- Cas9, terapie in prova
Scoperto nei batteri, Crispr-Cas9 è un sistema di forbici molecolari, tutto sommato semplice, che consente di modificare in modo preciso il DNA. La tecnica, che è valsa il premio Nobel per la chimica 2020 a Jennifer A. Doudna e Emmanuelle Charpentier, si è così perfezionata che oggigiorno sono in corso diverse sperimentazioni che impiegano Crispr-Cas9 per correggere difetti genetici (per esempio quello dell’anemia falciforme e della beta-talassemia) o come terapia contro il cancro e le infezione da Hiv.
In ogni caso, quanto fatto finora prevedeva di prelevare cellule dei pazienti, modificarle in laboratorio con Crispr-Cas9 per poi infonderle di nuovo nel paziente. In altri casi, i componenti di Crispr sono stati somministrati a livello locale, nelle cellule del tessuto bersaglio.
L’amiloidosi da transtiretina
Tali approcci, tuttavia, non sono sufficienti per pensare un giorno di correggere i difetti genetici della maggior parte delle malattie rare. Malattie come l’amiloidosi da transtiretina, che è causata da una mutazione nel gene della proteina transtiretina appunto. La proteina anomala, prodotta dalle cellule del fegato, va ad accumularsi a livello dei nervi, del cuore e dell’apparato gastro-intestinale e provoca i disturbi tipici della malattia, tra cui insufficienza cardiaca e scompenso anche fatali. Sebbene esistano dei farmaci che consentono di ridurre l’accumulo di transtiretina, queste terapie riescono solo a rallentare la malattia e non sono risolutive. Per curare davvero l’amiloidosi da transtiretina bisognerebbe impedire la sintesi della proteina mutata.
Il trial clinico
E proprio questo è lo scopo ultimo del trial clinico condotto dai ricercatori della farmaceutica Regeneron (la stessa del cocktail di anticorpi monoclonali contro Covid-19 somministrato anche a Trump) e della start-up Intellia Therapeutics, che è inoltre il primo a tentare l’approccio sistemico, cioè che prevede la somministrazione della terapia con Crispr-Cas9 nel flusso sanguigno.
Durante questa prima fase della sperimentazione, destinata a verificare la sicurezza della terapia e a definire il dosaggio ottimale, a 6 pazienti sono state somministrate per via endovenosa particelle lipidiche contenenti due diversi RNA: un mRna codificante per la proteina Cas (quella che nel sistema di Crispr taglia il Dna) e un RNA guida per dirigersi sul gene della transtiretina. L’obiettivo finale è disattivare il gene, impedendo così la sintesi della proteina mutata e il suo conseguente accumulo nei tessuti.
Sebbene il trial in questa fase non vada a valutare in dettaglio l’efficacia, i risultati sono comunque molto promettenti: a distanza di 28 giorni dall’unica infusione, i pazienti hanno visto una diminuzione significativa dei livelli di transtiretina nel sangue (in media -52% nei tre pazienti che hanno ricevuto il dosaggio più basso, e in media -87% nei tre che hanno ricevuto il dosaggio più alto).
“Questi sono i primi dati clinici che suggeriscono che possiamo modificare con precisione le cellule bersaglio all’interno del corpo per trattare le malattie genetiche con una singola infusione endovenosa di Crispr”, ha commentato il presidente e amministratore delegato di Intellia John Leonard. “I risultati provvisori supportano la nostra convinzione che NTLA-2001 abbia il potenziale di fermare e invertire le devastanti complicazioni dell’amiloidosi ATTR con una singola dose”.
