La ricerca per prevenire la sclerosi multipla, e capire altre malattie post-virali

Alcune persone sviluppano la sclerosi multipla dopo un’infezione da parte del virus di Epstein-Barr, ma in futuro un vaccino potrebbe prevenirla, e forse rivelarci qualcosa sugli effetti a lungo termine dei virus.

In una struttura tentacolare a Silver Spring, in Maryland, il Dipartimento della difesa degli Stati Uniti (Department of defence, DoD) ha accumulato un tesoro epidemiologico. I suoi congelatori, ognuno delle dimensioni di un campo da basket, contengono 72 milioni di fiale di siero di sangue meticolosamente tracciate e ordinate in scatole di cartone impilate fino a quasi quattro metri di altezza. I tecnici indossano cappotti e guanti invernali per viaggi di 20 minuti in questi congelatori a -30 °C. Le fiale che tirano fuori contengono ricchezze inestimabili.

Per Alberto Ascherio, epidemiologo alla Harvard T.H. Chan Medical School di Boston, le fiale hanno prodotto un dono raro nella ricerca della causa della sclerosi multipla (SM), una malattia in cui il sistema immunitario attacca le cellule nervose.

Un piccolo numero di persone infettate dal virus Epstein-Barr (nella foto) anni dopo sviluppa la sclerosi multipla

I ricercatori hanno a lungo sospettato un legame tra la SM e il virus di Epstein-Barr (EBV), ma è stato difficile stabilire una forte connessione, in parte perché quasi tutti a un certo punto della vita hanno contratto un’infezione da EBV, nella maggior parte dei casi innocua. I campioni nei congelatori del DoD hanno fornito una possibilità senza precedenti di esplorare il collegamento. Dopo aver analizzato dati e campioni raccolti da più di dieci milioni di membri dell’esercito, della marina e dell’aeronautica dal 1993, Ascherio ha scoperto che l’infezione da EBV aumenta il rischio di SM di 32 volte.

“Non ho mai visto niente di così forte, così bianco e nero”, dice Ascherio. [Per fare un confronto,] il fumo aumenta il rischio di cancro ai polmoni di 15-30 volte.

Questi risultati, combinati con l’emergente comprensione meccanicistica su come il virus innesca il danno cerebrale, stanno aprendo la prospettiva di trattare e persino prevenire la SM. Una sperimentazione di fase I di un vaccino contro l’EBV è in corso, anche se ci vorranno anni, se non decenni, prima che grandi studi facciano luce sul fatto che i vaccini possano prevenire la SM.

Questi progressi arrivano in un momento in cui i ricercatori sono più interessati che mai a ciò che accade mesi e anni dopo un’infezione virale. Due anni dopo la pandemia di coronavirus, un numero enorme di persone affronta sintomi duraturi dopo la loro infezione iniziale con SARS-CoV-2. Per la preoccupazione dell’opinione pubblica e dei funzionari sanitari per l’incombente long COVID, i finanziatori hanno versato più di un miliardo di dollari per capire la biologia di questa nebulosa condizione post-virale.

Lo sforzo ben più lungo per capire le cause della SM evidenzia i problemi della promessa di districare le complesse relazioni tra malattie infettive e condizioni croniche successive. I progressi in queste indagini possono sembrare lenti, ma Katherine Luzuriaga, ricercatrice clinica specializzata in malattie infettive infantili alla UMass Chan Medical School a Worcester, in Massachusetts, ha fede nella marcia costante della scienza. “Via via che i metodi e le tecnologie scientifiche si evolvono – dice – penso che otterremo molte più conoscenze sulle condizioni post-virali.”

Origini misteriose

I ricercatori hanno provato a dimostrare per più di un secolo che varie malattie croniche hanno radici nelle infezioni. Il microbiologo premio Nobel Barry Marshall è arrivato a bere un liquame di batteri Helicobacter pylori per dimostrare che causano ulcere croniche allo stomaco. Altri hanno proposto che malattie complesse, dall’encefalomielite mialgica (detta anche sindrome da fatica cronica) al morbo di Alzheimer, siano legate a certi agenti patogeni, ma è difficile trovare prove inconfutabili. In alcuni casi, la ragione potrebbe essere che sono in gioco più agenti patogeni e fattori; in altri, potrebbe essere perché le relazioni non sono reali.

Quest’anno, la prova che l’EBV può causare la SM ha ricevuto una spinta da due studi.

La SM, una malattia autoimmune debilitante, colpisce circa 2,8 milioni di persone in tutto il mondo. Quando il sistema immunitario attacca i nervi nel cervello e nel midollo spinale, spogliandoli della guaina protettiva di mielina, le persone con SM sperimentano sintomi che includono stanchezza, intorpidimento, dolore, perdita della vista e depressione. I sintomi peggiorano nel tempo e possono portare a disabilità e a una ridotta aspettativa di vita. I farmaci possono rallentare la progressione della malattia, ma non prevenirne completamente i sintomi.

Diversi fattori sembrano fare sì che il sistema immunitario faccia “cilecca” e porti alla SM. La distribuzione geografica dei casi e altri dati suggeriscono che la mancanza di Sole e di vitamina D abbiano un ruolo. I fattori genetici aumentano il rischio, almeno un po’. Anche l’EBV, scoperto per la prima volta nel 1964, è stato sospettato almeno dagli anni settanta.

L’EBV è ovunque: più del 95 per cento degli adulti è infettato. La maggior parte delle infezioni non causa sintomi, ma l’EBV può scatenare una malattia chiamata mononucleosi infettiva. Nessuno elimina mai completamente il virus dal proprio corpo. Eppure solo una piccola percentuale di persone sviluppa la SM: lo 0,2 per cento nel Regno Unito, per esempio. Questo crea un enigma per i ricercatori: come si può dimostrare che un virus quasi onnipresente causa una malattia autoimmune in pochi sfortunati?

L’approccio epidemiologico di Ascherio è stato tracciare la SM e lo stato di EBV delle reclute militari usando le cartelle cliniche e i campioni di siero del sangue conservati dal DoD. Come hanno riferito su “Science”, lui e il suo gruppo hanno identificato 955 individui a cui è stata diagnosticata la SM mentre erano nell’esercito. Solo 35 di queste persone non erano portatrici di EBV all’inizio del loro servizio, ha dimostrato il gruppo. Tutti tranne una avevano contratto l’EBV al momento della loro diagnosi di SM, un tasso di infezione del 97 per cento. Invece, il tasso di infezione nei controlli, che non hanno sviluppato la SM, era del 57 per cento.

Un’infermiera visita una donna con sclerosi multipla a casa sua nel Regno Unito

Poi, il gruppo ha misurato i livelli di una proteina chiamata catena leggera del neurofilamento, un marcatore di neurodegenerazione. Dopo l’infezione da EBV, gli individui che hanno poi sviluppato la SM avevano livelli più elevati di neurodegenerazione rispetto alle persone che non hanno sviluppato la condizione.

Per Ascherio, questa analisi dimostra che il virus guida la malattia cronica, anche se è necessario più lavoro per scoprire perché solo una frazione delle infezioni si traduce in MS. “A tutti noi è stato fatto il lavaggio del cervello con l’idea che l’associazione non è causalità. Ok, ma allora datemi una spiegazione alternativa per tutti i dati”, dice.

Una possibile spiegazione è che un sistema immunitario precario sia un segno precoce di SM, e che gli invasori virali – compreso EBV – approfittino dell’opportunità di infettare. Ascherio non è riuscito a trovare alcun segno di altri opportunisti virali nei campioni di siero, contribuendo a non prendere in considerazione questa ipotesi. Ma in alcuni ambienti i dubbi persistono. I critici di Marshall hanno sollevato argomenti simili contro la sua idea, suggerendo che le ulcere potrebbero creare l’ambiente per l’infezione da H. pylori, piuttosto che il contrario.

Bill Robinson, direttore del laboratorio di immunologia e reumatologia alla Stanford University, in California, era solito respingere l’ipotesi EBV-MS per questo motivo. “Ero molto scettico sul fatto che l’EBV fosse coinvolto”, dice Robinson. Dopo aver passato cinque anni a usare una serie di tecniche immunologiche per studiare gli anticorpi che le persone con SM producono, ha fatto un’inversione di marcia.

Durante le infezioni da EBV, le cellule del sistema immunitario note come cellule B producono anticorpi contro una proteina prodotta dal virus, chiamata EBNA1. Questa proteina condivide alcune somiglianze strutturali con una proteina del sistema nervoso centrale chiamata GlialCAM. Col tempo, alcune cellule B possono iniziare a produrre anticorpi che si legano sia a EBNA1 che a GlialCAM. Il risultato è un attacco di fuoco amico ai neuroni. Circa 20-25 per cento delle persone con SM portano questi anticorpi dal grilletto facile, come hanno riferito Robinson e i suoi colleghi su “Nature”.

“Questo cambia tutto. È stato molto difficile chiudere il cerchio. Il nostro lavoro fornisce un meccanismo”, dice Robinson.

La combinazione di solidi dati epidemiologici e spiegazione meccanicistica è un convincente sostegno per la teoria post-virale, dice Paul Lieberman, virologo molecolare al Wistar Institute di Philadelphia. Era convinto anche prima dei dati più recenti, ma questi “cambiano la questione”, dice. Il modo più sicuro per convincere i dubbiosi sarebbe quello di dimostrare che la prevenzione o il trattamento dell’EBV scongiura la SM. “Un trial clinico è sicuramente da provare”, dice Lieberman. [Anche se] “non è ancora del tutto chiaro come farlo.”

Bloccare EBV

Un primo passo è identificare i modi per tenere a bada l’EBV. A gennaio, Luzuriaga ha osservato un volontario sano entrare in una stanza sterile per unirsi a una sperimentazione di un possibile candidato, un vaccino chiamato mRNA-1189, prodotto dalla società di biotecnologie Moderna di Cambridge, in Massachusetts. Moderna spera di partire dal successo dei suoi vaccini mRNA per COVID-19 per affrontare EBV. Il vaccino mRNA-1189 codifica quattro proteine di EBV che potrebbero insegnare al sistema immunitario a resistere all’infezione virale. Un altro candidato vaccino Moderna, mRNA-1195, è stato progettato per aiutare il sistema immunitario a controllare l’EBV nelle persone già portatrici del virus. Anche due candidati vaccini contro l’EBV del National Institutes of Health degli Stati Uniti si stanno avvicinando agli studi clinici.

“È tremendamente eccitante”, dice Luzuriaga, responsabile del trial mRNA-1189.

L’obiettivo dei primi test sarà dimostrare che questi candidati vaccini sono sicuri e possono ridurre il peso della mononucleosi infettiva. Conosciuta anche come mononucleosi, febbre ghiandolare e malattia del bacio, questa malattia provoca sintomi tra cui estrema stanchezza e febbre, e colpisce il 30-50 per cento delle persone che contraggono l’EBV per la prima volta da adolescenti o giovani adulti.

Dimostrare che i vaccini contro l’EBV sono di beneficio contro la SM richiederà un lavoro molto più pesante. Jeffrey Cohen, direttore del National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIAID) di Bethesda, stima che una sperimentazione richiederebbe decine di migliaia di volontari giovani-adulti, seguiti per un massimo di dieci anni. A causa dell’onnipresenza del virus, anche lo screening dei volontari che non hanno già contratto l’EBV sarebbe un mal di testa logistico.

Un trial di prevenzione che inizi vaccinando i bambini renderebbe lo screening più facile o inutile, dice Ruth Dobson, neurologa alla Queen Mary University di Londra. Ma la SM colpisce in genere tra i 20 e i 40 anni, quindi i ricercatori aspetterebbero decenni per i risultati. “Dovrei avere soldi infiniti e un follow-up infinito per condurre questa sperimentazione”, dice.

Per Cohen, il percorso più probabile per robusti dati di prevenzione della SM è aspettare l’approvazione di un vaccino EBV per prevenire la mononucleosi infettiva, e poi monitorare se i destinatari sviluppano MS. In media, ci vogliono circa dieci anni perché un vaccino completi il trial clinico. Dopo l’approvazione, i dati osservazionali impiegherebbero molti più anni ad accumularsi, ma senza le sfide pratiche di un trial prospettico. Le autorità sanitarie come la Food and Drug Administration (FDA) potrebbero avere bisogno di imporre studi post-approvazione, aggiunge; altrimenti, le aziende sarebbero poco incentivate a raccogliere i dati. “Questa è una lezione davvero importante.”

Nel migliore dei casi, i vaccini EBV forniranno un’immunità sterilizzante di lunga durata, bloccando del tutto l’infezione. I vaccini contro i papillomavirus umani lo fanno, e quindi prevengono il cancro alla cervice. Ma i precedenti candidati vaccini contro l’EBV non hanno dato quel livello di protezione (lo stesso vale per i vaccini COVID-19, che riducono la gravità della malattia ma non necessariamente prevengono l’infezione da SARS-CoV-2).

I vaccini EBV parzialmente protettivi potrebbero ancora prevenire la SM, dice Robinson, ma il loro successo dipenderà da come esattamente l’infezione EBV innesca i suoi effetti a valle. Un singolo attacco fa scattare i problemi post-virali, o sono i livelli e la persistenza a lungo termine del virus a fare la differenza? Per l’EBV-MS, e per molte altre sospette condizioni post-virali, queste sono domande aperte dalle grandi implicazioni.

Avventura antivirale

Se la carica virale e la persistenza contano, i farmaci antivirali sono un’altra buona scommessa per prevenire le condizioni post-virali. Gli antivirali che eliminano il virus dell’epatite C, per esempio, hanno contribuito ad alleviare il peso della malattia epatica cronica che il virus può causare.

Ma affinché questo funzioni, gli antivirali devono essere ottimi nel loro lavoro. Per ora, niente con abbastanza potere da uccidere l’EBV è pronto per rigorosi studi clinici. “Non abbiamo un vero farmaco antivirale per colpire le cellule infettate dall’EBV”, dice Cohen. Alcuni farmaci rallentano la replicazione del virus, aggiunge, ma non abbastanza per eliminarlo dal corpo o cambiare il corso clinico della mononucleosi infettiva.

Questo potrebbe essere dovuto al fatto che nel suo ciclo di vita il virus ha due fasi: una fase [detta] litica, in cui si replica come un pazzo, e una fase latente, in cui si nasconde al sistema immunitario. I virus latenti sono notoriamente difficili da uccidere: è difficile inceppare il macchinario virale quando gli ingranaggi girano appena.

“Certamente non direi che sarà facile”, dice Lieberman, che sta sviluppando antivirali che prendono di mira EBNA1 per eliminare il virus latente. Se la comunità scientifica riesce a svelare i contributi relativi delle due fasi, e come il virus latente viene riattivato, potrebbe aprire nuove porte.

Un’altra strategia è distruggere il terreno di coltura del virus: le cellule B. Atara Biotherapeutics di South San Francisco, in California, sta tentando di farlo con ATA188, una terapia a base di cellule T immunitarie ingegnerizzate per cacciare e distruggere le cellule B che ospitano EBV.

Una sperimentazione di fase I/II è in corso in persone che hanno già la SM progressiva, nella speranza di rallentare la progressione della malattia. I risultati preliminari sono attesi entro l’anno. “Se vedono che agisce, significa che il gioco è fatto”, dice Robinson.

Ma le malattie neurologiche sono difficili da trattare una volta che il danno cerebrale si è instaurato. Le terapie con cellule T potrebbero dare il meglio se usate all’inizio del decorso della malattia, ma sono una terapia emergente con un profilo di sicurezza incerto, un candidato improbabile per uno studio di prevenzione su larga scala.

Erin Longbrake, neurologa alla Yale University di New Haven, in Connecticut, ha pensato a come bilanciare la necessità di un intervento precoce con gli effetti collaterali che un trattamento può portare. La sua terapia di scelta è ocrelizumab, farmaco approvato dalla FDA per la SM, che uccide le cellule B per resettare il sistema immunitario malfunzionante. Non è stato progettato come antivirale, ma per puro caso mette fuori uso almeno una parte del serbatoio dell’EBV. Poiché esaurisce ampiamente il sistema immunitario, tuttavia, gli individui trattati sono ad alto rischio di altre infezioni. È un prezzo alto da pagare per qualcuno senza malattia.

Così Longbrake ha cercato coloro che hanno più da guadagnare. Un piccolo sottoinsieme di persone hanno aree del cervello con danni simili a quelli causati da MS, ma nessuno dei sintomi di accompagnamento. Queste lesioni sono a volte notate accidentalmente in una scansione del cervello. Quasi la metà di queste persone svilupperà la SM entro dieci anni dalla scoperta.

“Se mi aveste detto che avevo il 50 per cento di possibilità di avere la SM, avrei voluto fare qualcosa”, dice Longbrake. Un trial che verifica se ocrelizumab può rallentare lo sviluppo della SM in 100 persone con lesioni sta reclutando partecipanti.

I ricercatori stanno anche lavorando per identificare le persone ad alto rischio di altre complicazioni post-virali per facilitare questi studi clinici.

Essere preparati

Potrebbero volerci decenni prima che un intervento diretto contro l’EBV si dimostri un modo per scongiurare la SM. E anche se il long COVID ha rinnovato un ampio interesse per gli effetti duraturi delle infezioni, ogni sospetto legame tra un virus e una malattia ha davanti a sé un suo unico e lungo percorso di ricerca. Per Dobson, le chiavi del successo sono la preparazione e la pazienza. I progressi epidemiologici di Ascherio, per esempio, sono stati resi possibili da decenni di campioni biologici raccolti dal DoD, un metodo costoso che richiede anni per produrre intuizioni. “Le biobanche sono davvero difficili da far accettare. Ma poi, una volta che il lavoro duro è stato fatto, tutti le amano”, dice Dobson. Simili risorse malattia-indipendenti – che hanno raccolto campioni durante tutta la pandemia – produrranno intuizioni sugli effetti a lungo termine di altri virus. La biobanca del Regno Unito ha già mostrato come il virus SARS-CoV-2 possa influenzare le strutture cerebrali.

Una visione a lungo termine è necessaria anche per gli studi clinici, aggiunge. I trial devono iscrivere le persone giuste e trovare modi chiari per misurare il successo. Il che è più facile per una condizione come la SM, che i medici possono diagnosticare e monitorare con una certa precisione, piuttosto che per long COVID, che non ha una chiara definizione clinica. “Se non iniziamo a pensare a questi trial ora, tra 15 o 20 anni saremo allo stesso punto.”

 

Fonte: Le Scienze

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